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骨髄微小環境による造血幹細胞の自己複製・細胞周期制御メカニズム

(黒田佳奈、福地由美、中島秀明)

造血幹細胞(hamatopoietic stem cell: HSC)は、成体骨髄中にごくわずか存在し、自己複製を行うとともにすべての血液細胞に分化する能力(多分化能)を持った細胞である。HSCは骨髄中のnicheとよばれる微小環境に存在し、ここでHSCは細胞周期の静止期(G0期)に保たれ、ゆっくりと自己複製を行っている。このように静止期にある造血幹細胞は、ひとたび血球産生の需要が高まるとnicheから動員されて細胞周期に入り、各種の血球産生を行う。HSCの自己複製・増殖・分化を調節するサイトカイン・増殖因子には、Angiopoietin-1 (Ang-1), Wnt, Thrombopoietin (TPO), BMP4, Sonic Hedgehogなどがある。このような液性因子は造血幹細胞nicheを構成する骨芽細胞などの骨髄ストローマ細胞から産生され、nicheという極めて局所的かつ微細な環境下でHSCに作用している。このような微小環境下では、細胞をとりまく様々な細胞外マトリックスがこのような幹細胞シグナルに影響を与え、さらにはこれらを積極的に制御していると予想される。

我々の研究室ではこのような幹細胞nicheに焦点をあて、これがいかにHSCの自己複製と細胞周期を制御しているかを明らかにしようとしている。この中でimmune suppressor factor (ISF)とよばれる細胞膜分子が骨髄間質細胞株のHSC支持能を増強させることを報告し、さらにその過程で細胞外マトリックスの修飾に重要なmatrix metalloproteinase-3 (MMP-3)およびtissue inhibitor of metalloproteinase (TIMP)-3がHSCの未分化性維持に深く関与していることを見いだした。特にTIMP-3は、骨髄抑制時に骨髄中の発現が増強し、静止状態にあるHSCを細胞周期に入れて血球前駆細胞の産生を亢進させる役割を果たしていることを見いだした。

以上のことは細胞外マトリックスの修飾がHSCの生理動態に重要な役割を果たしていることを示しており、これらを人為的に調節してやることでHSCの自己複製・分化の人為的制御が可能になることが期待される。将来的には、これを応用してHSCの体外増幅やHSC分化制御による血球産生コントロール法の開発につなげたいと考えている。

図

発表論文

  1. Piekorz RP, Hoffmeyer A, Duntsch CD, McKay C, Nakajima H, Sexl V, Snyder L, Rehg J, Ihle JN: The centrosomal protein TACC3 is essential for hematopoietic stem cell function in p53 wild-type but not p53 deficient cells. EMBO J. 21:653-64, 2002.
  2. Fukuchi Y, Nakajima H, Sugiyama D, Hirose I, Kitamura T, Tsuji K: Human placenta-derived cells have mesenchymal stem/progenitor cell potential. Stem Cells. 22:649-58, 2004.
  3. Nakajima H, Shibata F, Fukuchi Y, Goto-Koshino Y, Ito M, Urano A, Nakahata T, Aburatani H, Kitamura T: Immune suppressor factor confers stromal cell line with enhanced supporting activity for hematopoietic stem cells. Biochem Biophys Res Commun. 340:35-42, 2006.
  4. Shibata F, Goto-Koshino Y, Morikawa Y, Komori T, Ito M, Fukuchi Y, Hauchins JP, Tsang M, Kitamura T, Nakajima H: Robo4 is expressed on hematopoietic stem cells and potentially involved in the niche-mediated regulation of the side population phenotype. Stem cells. 2008, in press.

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