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血球系転写因子の異常と白血病発病の分子メカニズム

(福地由美、中島秀明)

白血病は、造血幹細胞/前駆細胞などの未熟な血液細胞がさまざまな遺伝子変異により腫瘍化して発症する。その発症原因となる遺伝子変異は様々であるが、それらのいずれにも共通しているのは、白血病幹細胞(leukemic stem cell; LSC)と呼ばれるごく少数の細胞が存在し、これらの細胞により白血病が発症・維持されていることである。LSCは正常の造血幹細胞(hematopoietic stem cell; HSC)と同様自己複製能を持ち、分裂に際して自らと全く同じ細胞を複製することで白血病状態を維持している。また白血病細胞では、正常な細胞分化が障害され、同時に制御不能な増殖能を獲得している。現在まで同定されている様々な白血病原因遺伝子(染色体転座遺伝子、癌遺伝子/癌抑制遺伝子の変異、など)がいかにしてLSCの生成に関与しているのか、また白血病細胞の分化がいかにして障害され増殖が亢進しているのか、その分子メカニズムには不明が多い。

血球特異的転写因子であるC/EBPαおよびPU.1は、骨髄系細胞分化に大変重要な働きをしており、これらの機能が抑制されると細胞分化の停止を招くことが知られている。さらに我々は、C/EBPαおよびPU.1が細胞分化だけではなく、正常HSCの自己複製に深く関与していることを見いだした。C/EBPαおよびPU.1は非常に多くの白血病原因遺伝子の標的となっているため、我々はこれらの異常が血液細胞の分化や自己複製の異常へとつながり、白血病発症の鍵になっていると考えている。我々は白血病発症をC/EBPα, PU.1を含む様々な血球転写因子の異常ととらえ、AML1関連白血病、MLL関連白血病などにおいて、どのような転写因子の機能が障害されているのかを、マウスの白血病モデル、遺伝子改変マウスなどを用いて精力的に解析している。これらの研究成果をもとに、白血病幹細胞を標的にした新たな治療薬を開発し、将来的な白血病治療成績の向上につなげたいと考えている。

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発表論文

  1. Truong BT, Lee YJ, Lodie TA, Park DJ, Perrotti D, Watanabe N, Koeffler HP, Nakajima H, Tenen DG, Kogan SC: CCAAT/Enhancer binding proteins repress the leukemic phenotype of acute myeloid leukemia. Blood. 101:1141-8, 2003.
  2. Ono R, Nakajima H, Ozaki K, Kumagai H, Kawashima T, Taki T, Kitamura T, Hayashi Y, Nosaka T: Dimerization of MLL fusion proteins and FLT3 activation synergize to induce multiple-lineage leukemogenesis. J Clin Invest. 115:919-929, 2005.
  3. Ono R, Ihara M, Nakajima H, Ozaki K, Kataoka-Fujiwara Y, Taki T, Nagata K, Inagaki M, Yoshida N, Kitamura T, Hayashi Y, Kinoshita M, Nosaka T: Disruption of Sept6, a fusion partner gene of MLL, does not affect ontogeny, leukemogenesis induced by MLL-SEPT6, or phenotype induced by the loss of Sept4. Mol Cell Biol. 25:10965-100978, 2005.
  4. Nakajima H, Shibata F, Kumagai H, Shimoda K, Kitamura T: Tyk2 is dispensable for induction of myeloproliferative disease by mutant FLT3. Int J Hematol. 84:54-59, 2006.
  5. Watanabe-Okochi N, Kitaura J, Ono R, Harada H, Harada Y, Komeno Y, Nakajima H, Nosaka T, Inaba T, Kitamura T: AML1 mutations induced MDS and MDS/overt leukemia in mouse BMT model. Blood, 11:4297-308, 2008.
  6. Matsushita H, Nakajima H, Nakamura Y, Tsukamoto H, Tanaka Y, Yabe M, Asai S, Ono R, Nosaka T, Sugita K, Morimoto A, Hayashi Y, Hotta T, Ando K, Miyachi H: C/EBPα and C/EBPε induce the monocytic differentiation of myelomonocytic cells with the MLL-chimeric fusion gene. Oncogene, in press.
  7. Nakajima H, Tamura T, Ito M, Shibata F, Kuroda K, Fukuchi Y, Watanabe N, Kitamura T, Ikeda Y, Handa M: SHD1 is a novel cytokine-inducible, negative feedback regulator of STAT5-dependent transcription. Blood. 2008, in press.
  8. 中島秀明: C/EBPaと血球分化. 血液・腫瘍科 55(1): 117-124, 2007.
  9. 中島秀明: 造血幹細胞/造血器腫瘍とWntシグナル. 血液・腫瘍科 54(2): 224-230, 2007.

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